2019 CSCO｜黑色素瘤诊疗指南解读——开启中国特色的治疗模式
近年来，黑色素瘤在临床治疗方面取得了许多突破性进展，为适应黑色素瘤治疗迅猛快速的发展，提高我国黑色素瘤规范化治疗水平，2019年CSCO黑色素瘤专委会组织委员进行指南修订。本次修订是在2017版CSCO黑色素瘤诊治指南基础上进行修改，希望为我国广大临床肿瘤医师提供最新、最实用可行的循证医学证据指导临床实践。
由于国际黑色素瘤学界已经逐渐认识到，非皮肤来源的黑色素瘤治疗模式是不同的。我国黑色素瘤患者中，肢端、黏膜来源的患者比例超过50%。NCCN指南只针对欧美患者中较为常见的皮肤来源黑色素瘤，针对非皮肤来源患者，急需符合中国特色的诊治指南。
《2019CSCO黑色素瘤诊疗指南》是全球第一个按照黑色素瘤亚型（皮肤、肢端、黏膜、眼）来制定的指南。新版指南按照“I级专家推荐”，“II级专家推荐”和“III级专家推荐”，推荐级别根据医学证据+药物可及性来划分。
审校：斯璐、郭军 北京大学肿瘤医院
一、黑色素瘤的辅助治疗
由于黑色素瘤患者在完整手术切除后仍存在较高的复发和转移风险，术后的系统辅助治疗已被证实可以降低术后复发风险。已完成的辅助治疗临床研究，主要集中在转移淋巴结≥1.0 mm的III期术后的患者。相比于传统的干扰素疗法，针对BRAF突变的靶向治疗药物和免疫治疗已经在大型临床试验中证实了良好的临床疗效和安全性。在新版指南中，两类治疗方案得到了高度肯定，成为本次指南更新中的一大亮点。
1.
皮肤黑色素瘤的辅助治疗原则
➤ III、IV期患者术后：PD-1单抗
➤ BRAF突变者：BRAFi±MEKi
➤ HD-IFN仍为中国患者的重要选择之一
･ 皮肤黑色素瘤的系统辅助治疗（中高危）
2.
肢端黑色素瘤辅助治疗原则
➤ II、III期患者术后：HD-IFN
➤ BRAF突变者：BRAFi±MEKi
➤ IV期患者术后：PD-1单抗
･ 肢端黑色素瘤的系统辅助治疗（中高危）
3.
黏膜黑色素瘤辅助治疗原则
➤基于TMZ的辅助化疗优于大剂量干扰素
➤辅助大剂量干扰素vsPD-1单抗研究：ongoing
➤头颈部：局部放疗可提高局控率
BRAF突变靶向辅助治疗（II级推荐）：皮肤及肢端黑色素瘤：IIC-IIIB可选择维莫非尼单药1年；IIIA-IIIC期可选择达拉非尼+曲美替尼联合1年。
其中，达拉非尼联合曲美替尼是全球第一个获批，用于BRAF突变III期黑色素瘤患者辅助治疗的靶向治疗方案，在COMBI-AD研究中，III期BRAF V600E/K突变黑色素瘤患者接受该联合治疗方案治疗，较安慰剂组RFS显著提高（HR 0.47, 95%Cl 0.39-0.58, P<0.01），1年、2年、3年RFS率分别为88%，67%，58%。这项研究的成功奠定了联合疗法在BRAF突变黑色素瘤辅助治疗中的一线地位。目前，达拉非尼和曲美替尼也在积极申请辅助治疗适应症在中国获批上市，为中国BRAF突变黑色素瘤患者带来新的治疗选择。
二、晚期黑色素瘤的治疗
近年来，晚期黑色素瘤的治疗取得了突破性进展，靶向治疗、免疫治疗等已成为目前的治疗热点方向。对于皮肤、肢端黑色素瘤晚期治疗，靶向治疗与免疫治疗的选择主要取决于突变状态、瘤负荷、疾病进展速度等因素。而对于黏膜黑色素瘤晚期治疗，化疗+抗血管生成药物、BRAFi为重要选择，PD-1单抗±抗血管生成药物也在这类患者的治疗中展示巨大潜力。
1
皮肤肢端黑色素瘤晚期治疗原则-无脑转移
2.
黏膜黑色素瘤晚期治疗原则
近10年来，BRAF V600突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤患者迎来了靶向治疗时代。特别是随着BRAFi+MEKi联合治疗方案进入临床，通过协同抑制MAPK通路，显著改善了BRAF抑制剂单药治疗的耐药和皮肤不良反应问题。临床研究显示联合使用的无进展生存接近单药的两倍，患者生活质量显著提高，充分证明了联合用药的优势。2017年的一项荟萃分析还显示，黑色素瘤靶向组合疗法的疗效显著优于单药治疗。今年，达拉非尼和曲美替尼的联合疗法即将在中国获批，彻底改变中国晚期黑色素瘤患者仅能接受单药治疗的现状。
靶向治疗在中国患者中也已积累了一定经验，BRAF抑制剂单药在BRAF突变的肢端和黏膜型黑色素瘤中有效且可耐受。其中，肢端型患者mPFS为3.6个月，mOS为6.2个月，ORR为38.1%，DCR为81.0%；黏膜型患者mPFS为4.4个月，mOS为8.2个月，ORR为20%，DCR为70.0%。
一项开放标签、多中心、IIa期研究，纳入来自中国、泰国、中国香港等77例IIIC/IV期BRAF V600突变黑色素瘤患者，接受达拉非尼联合曲美替尼治疗。结果显示，患者ORR为61%，常见的不良反应为发热，均与全球数据一致，73%患者的肿瘤缩小超过30%。虽然由于纳入患者大多数为治疗后线患者，PFS数据低于全球数据，但也充分证实了靶向联合治疗对于中国黑色素瘤患者的显著疗效和良好的耐受性。
三、总结
《2019CSCO黑色素瘤诊疗指南》基于中国人群数据，充分考虑中国患者治疗需求；将药物在中国的可及性作为重要考虑因素；参考国际指南，但不强调“世界最新进”方案。因此2019版的CSCO指南极具中国特色。本次指南的更新，立足中国国情，从实际出发，制定了符合我国黑色素瘤患者临床特点的治疗方案，将给我国的黑色素瘤患者带来真正的获益。